Współistniejące

Wybrane i najczęstsze zespoły genetyczne współistniejące z niedrożnością przełyku

Wady towarzyszące w zarośnięciu przełyku

Fakt, że zaburzenie drożności i ciągłości przełyku powstaje w pierwszych tygodniach życia embrionu i płodu, jednoznacznie sugeruje, że wada ta jest związana niejednokrotnie z towarzyszącymi nieprawidłowościami rozwojowymi (Tabela 1). W grupie ponad 50% pacjentów z zarośnięciem przełyku opisuje się dodatkowe wady rozwojowe. Najczęściej występują wady serca, wady układu moczowo-płciowego i kostnego oraz wady innych części przewodu pokarmowego (zarośnięcie odbytu, dwunastnicy).

Rozpoznanie lub podejrzenie zarośnięcia przełyku powinno zwiększyć czujność diagnostyczną z powodu możliwości współistnienia innych wad rozwojowych u dziecka. Każdy noworodek z zarośnięciem przełyku powinien mieć wykonane badanie usg serca i jamy brzusznej, jeszcze przed zabiegiem operacyjnym. Ponadto dziecko z wadą rozwojową, a tym bardziej z wielowadziem powinno być także skonsultowane przez lekarza genetyka i skierowane do poradni genetycznej celem ustalenia wskazań do wykonania określonych badań genetycznych.

Zarośnięcie przełyku i zaburzenia chromosomowe

Według danych epidemiologicznych częstość występowania aberracji chromosomowych u pacjentów z zarośnięciem przełyku waha się pomiędzy 6% a 10%. Najczęściej występują liczbowe aberracje chromosomowe – trisomie, głównie trisomia chromosomu 18 i 21. U dzieci z zarośnięciem przełyku częściej współistnieje zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 18) niż zespół Downa (trisomia chromosomu 21), pomimo, że w populacji ogólnej zespół Edwardsa występuje z mniejszą częstością (odpowiednio 1:5000 i 1:750). Wskazuje to, że trisomia 18 jest znacznie większym czynnikiem ryzyka dla niedrożności przełyku niż trisomia 21.

Spośród innych zaburzeń chromosomowych zarośnięcie przełyku może występować w zespole mikrodelecji 22q11.2 (zespół DiGeorge’a, zespół podniebienno-sercowo-twarzowy - velo-cardio-facial syndrome - VCFS), w delecji 17q22-q23 oraz delecji 13q32 (opisywana w asocjacji VATER). Ponadto u pacjentów z zarośnięciem przełyku i innymi wadami rozwojowymi opisuje się delecje chromosomu 2q, 5p, 6q, 9p, 12q, ale także duplikacje (podwojenie) chromosomu 3p, 5q, 8q, 10q, 17q oraz 18p. Ostatnio w zarośnięciu przełyku opisano także niezrównoważoną translokację chromosomową pomiędzy chromosomami 6 i 15 z uszkodzeniem genu BPAG1 w punkcie złamania. Jednak nie naleziono żadnego specyficznego, pojedynczego regionu chromosomowego, który byłby istotny w etiopatogenezie tej wady.

Należy podkreślić, że w każdym przypadku niedrożności przełyku współistniejącym z innymi nieprawidłowościami rozwojowymi u pacjentów konieczne jest wykonanie badania cytogenetycznego. W zależności od konfiguracji towarzyszących wad wrodzonych i innych zaburzeń, diagnostykę genetyczną można poszerzyć w kierunku zespołów mikrodelecji chromosomowych.

Asocjacja VATER/VACTERL

Asocjacja w klasyfikacji morfologicznej wad wrodzonych jest nielosowym skojarzeniem wad rozwojowych, które występują razem częściej niż mogłyby występować przypadkowo. Poszczególne wady wchodzące w skład asocjacji występują razem, ale obraz kliniczny nie jest na tyle stały, aby określać go nazwą zespołu.

Asocjacja VATER została po raz pierwszy opisana przez Quan i Smith w 1973 roku na łamach Journal of Pediatrics. Akronim VATER powstał z pierwszych liter następujących wad: wady kręgów (v – vertebral), wady odcinka odbytniczo-odbytowego (a – anorectal), zarośnięcie przełyku i/lub przetoka przełykowo-tchawicza (t – tracheoesophageal), wady kości przedramienia, szczególnie kości promieniowej lub wady nerek (r – radial lub renal). Asocjacja VACTERL dodatkowo obejmuje: c – cardiac (wady serca) oraz l – limb (wady kończyn). Ponadto w literaturze opisano także wiele przypadków asocjacji VATER współistniejących z wodogłowiem - VACTERL-H.

Asocjacja VATER jest klinicznie bardzo heterogennym zjawiskiem o niezidentyfikowanej etiologii. Wiele różnych zespołów chromosomowych, monogenowych, jak i wieloczynnikowych bierze się pod uwagę w diagnostyce różnicowej asocjacji VATER, takich jak: zespół mikrodelecji 22q11.2, zespół CHARGE, zespół Feingolda, czy Pallistera-Halla. Asocjacja VATER, jak i VACTERL występuje z reguły sporadycznie. Ryzyko powtórzenia się tego zaburzenia rozwojowego w rodzinie jest niskie i wynosi około 1%.

Ostatnio wykazano, że mikrodelecje regionu 16q24.2 obejmujące min.: grupę genów FOX, powodują letalną dysplazję pęcherzykowo-włośniczkową (ACD – alveolar capillary dysplasia) oraz szereg innych zaburzeń rozwojowych przewodu pokarmowego, serca, układu moczowego i podniebienia. Szereg badań u ludzi i na myszach zidentyfikowały dwa geny w obrębie regionu 16q24.2 FOXF1 oraz FOXC2, najbardziej krytyczne dla w/w wad rozwojowych. Szczególne znaczenie przypisuje się FOXF1 w etiologii asocjacji VACTERL, Asocjacja VACTERL jest klinicznie bardzo heterogennym zjawiskiem. W diagnostyce różnicowej asocjacji bierze się pod uwagę wiele różnych zespołów chromosomowych, monogenowych, jak i wieloczynnikowych (zespół mikrodelecji 22q11.2, zespół CHARGE, zespół Feingolda, czy Pallistera-Halla). Białko kodowane przez gen FOXF1 bierze udział w w procesach wczesnej embriogenezy płuca i jelita pierwotnego w powiązaniu z genami ścieżki Sonic hedgehog. Podobną rolę na różnych etapach tej ścieżki pełnią także ostatnio zidentyfikowane geny  HOXD13, ZIC3, krytyczne dla asocjacji VACTERL.

Zespół CHARGE

Zarośnięcie przełyku może wchodzić w skład zespołu CHARGE, chociaż nie jest główną jego cechą. Głównymi kryteriami tego zespołu są: szczelina oka (C – coloboma), wada serca (H – heart defect), zarośnięcie nozdrzy tylnych (A – atresia choanae), upośledzenie wzrostu i rozwoju ( R – retarded growth), nieprawidłowości narządów płciowych (G – genital hipoplasia) oraz charakterystyczna dysmorfia małżowin usznych (E – ear anomalie). Jednak aż w 10-17% wszystkich przypadków zespołu CHARGE może występować zarośnięcie przełyku. Jeszcze do niedawna zespół CHARGE określany był jako asocjacja. W 2004 roku zidentyfikowano gen CDH7 na chromosomie 8 w regionie 8q12, którego heterozygotyczne mutacje lub większe delecje aż do całego genu włącznie obserwuje się u większości pacjentów z zespołem CHARGE. Białko CDH7 należy do rodziny białek wiążących DNA (chromodomain helicase DNA-binding) i bierze udział w epigenetycznej regulacji heterochromatyny chroniąc włókna chromatyny przed patogennymi zmianami.

Zespół Feingolda

Zespół Feingolda, zwany inaczej zespołem oczno-palcowo-przełykowo-dwunastnicznym (OMIM #164280) jest stosunkowo rzadkim zespołem genetycznie uwarunkowanym dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Charakteryzuje się występowaniem cech dysmorficznych twarzoczaszki, w tym małogłowia, nieprawidłowości palców u rąk i stóp (skrócenie paliczków środkowych dłoni, klinodaktylia palców u rąk, różnorodna syndaktylia palców u stóp), a także zarośnięcia różnych odcinków przewodu pokarmowego, w tym przełyku i dwunastnicy (40% pacjentów). Niejednokrotnie u pacjentów z zespołem Feingolda występuje z reguły lekka lub umiarkowana niepełnosprawność intelektualna. Zarośnięcie przełyku może wystąpić u około 25% pacjentów z tym zespołem.

Zidentyfikowano gen odpowiedzialny za tę chorobę, onkogen N-MYC, zmapowany w regionie chromosomowym 2p23. Amplifikacja genu N-MYC została wcześniej opisana min.: w guzie embrionalnym oraz w neuroblastoma. Znaczenie tego genu w rozwoju przewodu pokarmowego nie jest do końca poznane. U myszy, białko N-MYC bierze udział w różnicowaniu się komórek tchawicy i płuc, białko to pełni także funkcję w regulowaniu proliferacji komórkowej.

Zespół DiGeorgea

Obecnie opisanych jest ponad 180 nieprawidłowości wchodzących w skład zespołu DiGeorgea (DGS). Żadna z tych cech nie jest patognomoniczna, to znaczy nie jest obecna w każdym rozpoznawanym przypadku. Można wyróżnić jednak pewne główne cechy, których obecność może być wskazówką sugerującą rozpoznanie zespołu DiGeorgea. Należą do nich anomalie rozwojowe serca, charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy, różne odmiany rozszczepu podniebienia, w tym jego niewydolność (ulewanie przez nos), brak lub niedorozwój grasicy lub zaburzenia limfocytów T (zaburzenie odporności komórkowej), a także zaburzenie funkcji gruczołów przytarczycznych (zaburzenie gospodarki wapniowo-fosforanowej). Ponadto obserwuje się nieprawidłowości naczyń krwionośnych, uogólnioną hipotonię, niedobór wzrostu i masy ciała, niedosłuch oraz lekkiego stopnia niepełnosprawność intelektualną.

Wady serca występują u około 75-82% pacjentów z zespołem DiGeorgea i dotyczą głównie wspólnego pnia tętniczego, stożka serca powstającego z podziału pierwotnej opuszki, a także łuku aorty. Najczęstszymi wadami w zespole DG są wady aorty: przerwany łuk aorty, koarktacja aorty, a także przetrwały wspólny pień tętniczy oraz tetralogia Fallota, wady przegrody międzykomorowej.

W około 50% przypadków z zespołem DiGeorgea współistnieją inne dodatkowe nieprawidłowości. Głuchota lub ubytki słuchu stwierdzane są głównie u pacjentów z zaburzeniami struktur podniebienno-gardłowych oraz nawracającymi zapaleniami ucha środkowego. Stosunkowo często z zespołem DiGeorgea współistnieją wady OUN tj. przepuklina oponowo-rdzeniowa, niedorozwój lub zanik móżdżku i robaka móżdżku, nieprawidłowości naczyń mózgowych, niedokonany podział przodomózgowia (holoprosencefalia), torbiele mózgu, głównie okołokomorowe oraz wodogłowie. Wady układu moczowo-płciowego występują u blisko 36% pacjentów pod postacią braku lub niedorozwoju nerek, nerki zdwojonej, nerki ektopicznej, torbielowatości nerek, odpływów pęcherzowo-moczowodowych oraz spodziectwa i wnętrostwa u chłopców. Tak wysoka częstość współistniejących wad układu moczowego sugeruje, żeby u wszystkich pacjentów z podejrzeniem i rozpoznanym zespołem DiGeorgea wykonywać badanie ultrasonograficzne nerek. Ponadto, spośród wad układu pokarmowego obserwuje się także zarośnięcie przełyku, wady odbytu, nieprawidłowy zwrot jelit, chorobę Hirschsprunga, przepuklinę przeponową, pępkową i inne przepukliny brzuszne. Na uwagę zasługuje także sekwencja Pierre-Robina, która podawana jest jako pierwsze rozpoznanie u 17% pacjentów z potwierdzonym zespołem DGS.

Najczęstszą przyczyną zespołu DiGeorgea jest delecja bądź mikrodelecja 22q11. Najprawdopodobniej, defekt ten przyczynia się do zaburzenia migracji neuronów grzbietowej części cewy nerwowej oraz zaburzenia rozwoju struktur składających się na fenotyp zespołu DiGeorgea. Obecnie, metoda FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in suti) z wykorzystaniem specyficznych sond jest najlepszą oraz najpowszechniejszą metodą laboratoryjną służącą wykryciu delecji 22q11. Przy jej udziale delecje te stwierdzane są u około 75-90% pacjentów z klinicznym rozpoznaniem DiGeorgea. Dynamiczny rozwój genetyki molekularnej pozwolił na zidentyfikowanie wielu genów mogących pełnić funkcję w etiologii tego zespołu (HIRA/TUPLE1, UFD1L, CRKL oraz TBX1).

Zespół oczno-przełykowo-płciowy (Anophthalmia-esophageal-genital syndrome - AEGS)

Współwystępowanie zarośnięcia przełyku z brakiem gałek ocznych lub ich hipoplazją oraz z niedorozwojem narządów płciowych jest rzadkim, ale dobrze udokumentowanym u około 20 pacjentów zespołem dysmorficznym, opisanym po raz pierwszy przez Rogera w 1988 roku. W 2004 roku FitzPatrick i jego współpracownicy zidentyfikowali heterozygotyczne mutacje  w genie SOX2 u pacjentów z zespołem AEG. Dane swoich prac przedstawili na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka. Wcześniej mutacje w genie SOX2 były stwierdzane u pacjentów z anoftalmią (brak gałek ocznych), mikroftalmią (małoocze) oraz szczeliną oka (coloboma). SOX2 uczestniczący w ścieżce wczesnej embriogenezy SHH (Sonic hedgehog) odgrywa ważną rolę w rozwoju jelita pierwotnego u człowieka.

Anemia Fanconiego

Zarośnięcie przełyku wraz z izolowaną przetoką tchawiczo-przełykową, podobnie jak niedrożność innych części przewodu pokarmowego (dwunastnicy, odbytu) stanowią częstą malformację współistniejącą z anemią Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego jest rzadkim wrodzonym zespołem charakteryzującym się licznymi nieprawidłowościami rozwojowymi, upośledzeniem funkcji szpiku kostnego oraz zwiększoną podatnością na nowotwory. Niedrożności przewodu pokarmowego występują u około 14% pacjentów z niedokrwistością Fanconiego. U chorych obserwuje się ponadto spontaniczną oraz indukowaną niestabilność chromosomową. Choroba jest bardzo heterogenna genetycznie, do jej rozwoju prowadzą mutacje w wielu różnych genach określanych jako geny FANC. Białka kodowane przez te geny współdziałają z białkami regulującymi punkty kontrolne cyklu komórkowego oraz z białkami uczestniczącymi w mechanizmach naprawy DNA. Udział genów naprawy DNA w etiologii wrodzonych wad u człowieka jest obecnie szeroko dyskutowany, jednak nie do końca jeszcze te zależności są poznane.

Spośród innych zespołów genetycznych, w obrazie których występuje zarośnięcie przełyku wymienia się także zespół Opitz-Frias (G/BBB) oraz zespół Pallister-Hall. Omawiana wada przełyku nie jest w tych zespołach cechą kardynalną, jednak współistnieje w nich częściej niż w innych określonych zespołach genetycznych. Zespół Opitz-Frias opisany po raz pierwszy przez Johna Opitza w 1965 roku, znany także jako zespół G, zespół BBB, Opitz-G, hiperteloryzm-hypospadiasis oraz zespół oczno-płciowo-krtaniowy (oculo-genito-laryngeal syndrome), jest heterogennym klinicznie zespołem dominującym sprzężonym z chromosomem X. Ostatnie badania molekularne zidentyfikowały gen MID1 zlokalizowany na chromosomie Xp22, odpowiedzialny za zespół Opitz-Frias. Głównymi cechami zespołu są: dysmorfia oczu, powiek i szpar powiekowych z wiodącym objawem hiperteloryzmu (90% pacjentów), wada zewnętrznych narządów płciowych ze spodziectwem i wnętrostwem oraz trudności w połykaniu. U blisko połowy pacjentów występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego, jednak rzadko w ciężkiej postaci i częściej u chłopców niż u dziewcząt. Zaburzenia połykania i oddechowe wynikają głównie z dysfunkcji nerwowo-mięśniowej mechanizmu połykania i zaburzonej motoryki przełyku oraz z rozszczepu krtaniowo-przełykowgo, w rzadszych przypadkach z rozszczepu krtaniowo-tchawiczo-przełykowego. Wady górnej części przełyku i układu oddechowego występują u 40% pacjentów z zespołem Opitz-Frias. Spośród innych wad mogą występować wady serca, odbytu i rozszczep wargi i/lub podniebienia. Zespół Pallister-Hall jest ciężkim i również heterogennym klinicznie zespołem genetycznym dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący i związanym z mutacjami genu GLI3. Zespół Pallister-Hall zwany inaczej zespołem odbytniczo-mózgowo-placowym charakteryzuje się wadą centralnego układu nerwowego, głównie podwzgórza (guzy typu hamartoma), ale także holoprosencefalią i wodogłowiem, wadą odbytu, wielopalczastością, dysmorfią twarzoczaszkową i zaburzeniami endokrynologicznymi, głównie niewydolnością przysadki (panhipopituitaryzm). U blisko 50% pacjentów może występować rozszczep krtani lub rozdwojona nagłośnia, z rzadka zmianom tym może towarzyszyć zarośnięcie przełyku z przetoką przełykowo-tchawiczą. W zespole Pilaster-Hall może występować wada serca, nerek i podniebienia oraz szereg innych wad narządów. U pacjentów z tym zespołem występuje znaczne opóźnienie rozwoju somatycznego i psychoruchowego. Zgony w okresie noworodkowym wynikają głownie z niewydolności nadnerczy i wad CUN. W diagnostyce zespołu Pallister-Hall bierze się pod uwagę zespół Ellis-van Creveld, zespół Kaufmana-McKusicka, zespół pseudo-trisomia 13, zespół Meckela, a także zespół Smitha-Lemlego-Opitza oraz asocjację VACTERL.

Wady towarzyszące niedrożności przełyku i częstość ich występowania (wg Spitz).