Przyczyny

Embriologia rozwoju przełyku

Wady przewodu pokarmowego występujące u noworodka powstają w wyniku zaburzeń rozwoju we wczesnym okresie życia zarodka i płodu. Jelito w życiu płodowym rozwija się względnie wcześnie. Już w 3 t.ż. płodowego wraz z rozwojem cewy środkowej wewnętrzny listek zarodkowy ulega zagłębieniu w tarczy zarodkowej tworząc rynienkę jelitową, z której powstaje prajelito, zamknięta pierwotna cewa jelitowa. W 4 t.ż. jelito pierwotne dzieli się na trzy części: przednie (proenteron), środkowe (mesenteron) i tylne (metenteron). Endodermalne jelito przednie jest oddzielone od ektodermalnej zatoki ustnej błoną ustno-gardłową. Z jelita pierwotnego powstaje przełyk, żołądek, dwunastnica i wątroba wraz z pęcherzykiem żółciowym, trzustką oraz śledzioną. Zarówno przełyk jak i tchawica tworzące się z pierwotnej cewy pokarmowej wysłane są nabłonkiem endodermalnym, całkowity podział tych narządów dokonuje się w 7-8 t.ż. płodu. Niepełne oddzielenie części krtaniowo-tchawiczej od przełyku może być przyczyną powstania przetoki przełykowo-tchawiczej. W okolicach przetoki może utworzyć się zwężenie lub zanik przełyku. Od 6 tygodnia życia zarodka jelito przednie rozszerza się tworząc kolejne odcinki przewodu pokarmowego.

W ostatnich latach embriologia zarośniętego przełyku jest przedmiotem znacznych kontrowersji dotyczących mechanizmów nieprawidłowego rozwoju przełyku. Coraz częściej kwestionuje się teorię, która głosi, że przyczyna niedrożności przełyku tkwi w rozdziale jelita pierwotnego na część brzuszną i grzbietową. Obecność przetoki przełykowo-tchawiczej, która towarzyszy zarośnięciu przełyku w 85% przepadków wynikałaby z niepełnego podziału brzusznej i grzbietowej części jelita pierwotnego odpowiedzialnych za tworzenie odpowiednio, układu oddechowego i pokarmowego. Ostatnie hipotezy Klutha i Habenichta sugerują, że zarośnięcie przełyku z przetoką przełykowo-tchawiczą powstaje w wyniku nierównomiernego wzrostu komórek tworzących fałdy boczne, dogłowowe oraz ogonowe z przedniej części jelita pierwotnego. Wskazywałoby to na zaburzenie ekspresji (przyspieszonej lub zmniejszonej) genów wczesnej embriogenezy w fałdach jelita pierwotnego.

Geny wczesnej embriogenezy w rozwoju przewodu pokarmowego

Wiele uwagi w badaniach nad embriogenezą wad przewodu pokarmowego poświęca się molekularnemu podłożu kształtowania się planu budowy ciała. Embriogeneza jest regulowana przez szereg złożonych procesów sygnalnych, których funkcjonowanie jest konieczne dla prawidłowego rozwoju organizmu. Scharakteryzowano liczne zależności, jakie występują pomiędzy ekspresją różnych klas genów w tym okresie rozwoju. Ważną rolę w tym procesie (nadawaniu tożsamości pozycyjnej formujących się części ciała) pełnią geny szlaków hedgehog (z wyszczególnieniem szlaku Sonic hedgehog (Shh), ale również Desert oraz Indian hedgehog) oraz liczne geny homeotyczne, a także geny ścieżek towarzyszących tym szlakom, które pełnią funkcję w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych (Wnt, TGF-, MAPK/ERK).

Geny hedgehog regulują olbrzymią różnorodnością procesów rozwojowych u kręgowców. Białka kodujące przez geny hedgehog są morfogenami, klasą molekuł przekazujących sygnały między komórkami, które są wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej i indukują bezpośrednią odpowiedź komórki na transkrypcję wielu genów biorących udział w procesie embriogenezy. Jedną  z najbardziej kluczowych dróg w rozwoju jelita jest wczesna ścieżka embriogenezy Sonic Hedgehog i powiązane z nią ścieżki genów GLI. Ścieżka SHH-PTCH-GLI rozpoczyna się działaniem białek SHH, które indukują proliferację komórek w czasie embriogenezy i zapoczątkowują kaskadę reakcji prowadzących do aktywacji bądź inaktywacji genów polarności, które należą do genów segmentacji (kształtują plan budowy ciała zarodka wzdłuż osi przednio−tylnej i grzbietowo−brzusznej), ich aktywność jest inicjowana we wczesnym stadium rozwoju zarodka i trwa przez cały okres ontogenezy. Białka szlaku SHH-PTCH-GLI są konserwatywne, co jest cechą białek pełniących ważną rolę w procesach rozwojowych. Białka z rodziny patched-1 (PTCH-1) i patched-2 (PTCH-2) to receptory umieszczone w błonie komórek docelowych. Receptory PTCH oddziaływają za pomocą sprzężenia zwrotnego ujemnego na inne białko transportowe – smoothened (SMOH). Takie połączenie wywołuje transdukcję sygnału w komórce oraz aktywację transkrypcji genów z rodziny GLI, które regulują transkrypcje genów polarności.

Szczególnie dobrze udokumentowane są badania na myszach z nieprawidłowymi genami wymienionego szlaku (knock-out mice), które wykazały, że mutacje w genach ścieżki Sonic hedgehog są głównym mechanizmem powstawania wad jelita u myszy. Podobnych obserwacji jednoznacznie nie udowodniono u ludzi.

W badaniach na modelu mysim zarośnięcia przełyku opisano także znacznie genu Noggin. Odpowiednik tego genu u ludzi jest zlokalizowany w locus 17q22, którego mikrodelecje opisuje się u pojedynczych pacjentów z zarośnięciem przełyku i przetoką przełykowo-tchawiczą.

Dynamiczny rozwój genetyki molekularnej pozwala na identyfikowanie nowych genów, których mutacje odgrywają znaczącą rolę w etiopatogenezie wad rozwojowych przewodu pokarmowego podkreślając w ten sposób ich pochodzenie poligenowe i wieloczynnikowe. Pomimo tego sugeruje się, że w etiopatogenezie zarośnięcia przełyku najprawdopodobniej istnieje jeden lub kilka czynników głównych inicjujących nieprawidłowy rozwój przełyku doprowadzając do jego niedrożności, dlatego obecne badania koncentrują się na poszukiwaniu tych czynników.

Przyczyny zarośnięcia przełyku

Przyczyny (etiologia i patogeneza) zarośnięcia przełyku i/lub przetoki przełykowo-tchawiczej są cały czas słabo poznane. Wiadomo jedynie, że teorie powstawania wad rozwojowych przewodu pokarmowego dotyczące ogólnej niezidentyfikowanej morfogenezy czy mechanizmu uciskowego, a także w niektórych przypadkach katastrofy naczyniowej nie mają już decydującego znaczenia.

Ostatnie osiągnięcia naukowe identyfikujące nowe geny (CHD7, MYCN, SOX2, MID1 oraz HOXD13, ZIC3, FOXF1) w etiopatogenezie zespołowych form zarośnięcia przełyku i/lub przetoki przełykowo-tchawiczej, poszerzają wiedzę o złożonych postaciach tej wady przewodu pokarmowego i dostarczają nowych danych do zrozumienia prawidłowego i zaburzonego rozwoju przewodu pokarmowego u człowieka. Pomimo tego nadal nie do końca poznano korelację genotypowo-fenotypową we wspomnianych zespołach oraz interakcję pomiędzy wymienionymi genami w aspekcie zarośnięcia przełyku, a także nie zidentyfikowano żadnej specyficznej mutacji w wymienionych genach dla OA i TOF. Wiadomo, że etiologia izolowanego zarośnięcia przełyku jest wieloczynnikowa wynikająca z wpływu wielu czynników zarówno genetycznych, jak i środowiskowych.  Niemniej jednak poszukuje się głównego czynnika genetycznego inicjującego kaskadę nieprawidłowych reakcji, w wyniku których powstaje zarośnięcie przełyku.

Zarośnięcie przełyku i teratogeny środowiskowe

Znanych jest szereg czynników środowiskowych, na których ekspozycję narażone były ciężarne matki, które urodziły dzieci z zarośnięciem przełyku. Wymienia się tutaj alkohol, hormony płciowe (diethylstilbestrol - DES), statyny i metimazol, pochodną karbimazolu. Metimazol stosuje się jako lek przeciwtarczycowy w leczeniu chorób tarczycy przebiegających z nadczynnością. Ważnym teratogenem w modelu mysim zarośnięcia przełyku jest antybiotyk adriamycyna. Adriamycyna stosowana u ciężarnych myszy i szczurów powoduje powstanie szeregu wad rozwojowych, a tym OA/TOF. Jednak podobnych zależności nie udowodniono u ludzi.

Ponadto okazjonalnie zarośnięcie przełyku opisano u dzieci matek cukrzycowym oraz matek chorujących na fenyloketonurię.

Jednak żaden  wymienionych czynników środowiskowych nie został jednoznacznie udowodniony jako potencjalnie odpowiedzialny za wystąpienie zarośnięcia przełyku. Sugeruje się, że w etiologii zarośnięcia przełyku mogą odgrywać rolę mieszane czynniki środowiskowe i genetyczne oraz wzajemne interakcje między nimi. Indywidualne, genetycznie uwarunkowane różnice w metabolizmie substancji toksycznych u kobiet ciężarnych mogą określać potencjalnie uszkadzający wpływ na płód. To również wyjaśnia dlaczego ta sama substancja toksyczna niejednokrotnie ma różny wpływ na rozwijający się płód.